Dün akşam haberlerinde Sağlık Bakanını ve ardından Hacettepe Üniversitesinde Sinovac aşı çalışmasını yürüten Profesör Serhat Ünal’ın açıklamalarını dinleyince büyük bir şaşkınlık yaşadım.
Profesör Ünal, çok merkezli bir çalışmanın yalnızca Türkiye merkezinde, önerilen her iki dozu da 23 Aralık itibarıyla tamamlamış 3457 gönüllüye ek olarak, bir o kadar da henüz yalnızca tek doz almış (yani belirlenen aşılama şemasını tamamlamamış) gönüllünün ara sonuçlarını değerlendirdiklerini söyledi, Ve bu verilerle aşının güvenli ve etkili olduğunu açıkladı. Ara sonuçları açıklamak için kendi merkezlerinde önceden belirlenen, gerekli hasta sayısının 40 olduğunu, ama onu beklemeyerek 29 “hasta” tespiti üzerinden analiz yaptıklarını söyledi. Yani “kodu” önceden belirlenen sayıdan önce “kırdıklarını” açıklamış oldu. Bu kod kırmanın ne anlama geldiğini aşağıda anlatmaya çalışacağım.
Niye mi şaşırdım?
Birincisi klinik çalışmalarda, ilaç ya da aşı çalışması, kaç kişinin katılması gerektiği, ne kadarının aktif madde (bu durumda aşı) ne kadarının plasebo, (aşı görünümü verilmiş nötr madde) alacağı istatistiksel yöntemlerle saptanır. Buna örneklem sayısı denir ve hassasiyetle hesaplanır. Zira bu sayı, elde edeceğiniz sonuçların, tesadüfi değil, gerçeğe uygun olmasının en önemli garantisidir. (Bir parayı iki kere havaya atarsanız iki kere de tura gelebilir. İşlemi iki kere yaparsanız yanlış bir çıkarsamayla havaya atılan paraların hep tura geldiği sonucuna varırsınız. Ancak işlemi belli sayıda tekrarlarsanız, gerçeğe uygun olan tura gelme olasılığını bulursunuz). Örneklem sayınız, yani çalışmaya kaç kişinin katıldığı, yeterince büyük değilse, bulduğunuz sonuçlar yanıltıcı olabilir.
Belki okumuşsunuzdur, sürmekte olan Faz III çalışmalarında 20 ila 40 bin arasında gönüllü var. Sinovac da kendi aşısı için benzer bir örneklem büyüklüğü hesapladı. Ve Faz III aşılar için adet olduğu üzere (hem farklı etnik gruplardaki farklılıkları ortaya çıkarmak, hem de örneklem sayısına hızla ulaşmak için) bu sayıdaki gönüllüyü farklı ülkelerden toplamayı planladı. Brezilya, Endonezya, Türkiye. Bildiğimiz kadarıyla çalışma her üç ülkede de sürüyor. Brezilya’nın belirlenen gönüllü sayısına ulaşmakta diğer iki ülkeden bir adım önde olduğunu biliyoruz.
Kod erken kırılmış oldu
Klinik çalışmalarda sonuçların çeşitli insani faktörler tarafından etkilenmemesi, örneğin aşı alan bireylerin enfeksiyondan korunma tedbirlerini gevşetmesini, ya da doktorlarının onlarda görülen yan etkilere diğerlerine göre daha fazla önem atfetmesini önlemek için rasgele seçim ve çift körlük denen iki yöntem uygulanır. Hangi sırada gelen gönüllünün etken maddeyi alacağı önceden randomizasyon/rasgelelik tablolarıyla belirlenir. Hem aşı, hem plasebo aynı şekilde paketlenir, her bir paketin üzerinde bir kod vardır. Sağlık personeli verdikleri maddenin üzerindeki kodu kayıtlara geçirir. Bu kodun etken maddeyi mi, nötr maddeyi mi içerdiğini yalnızca çalışmayı planlayan ve veri tabanını yöneten birkaç kişi bilir. Gönüllüler de, onlara bunları uygulayıp takiplerini yapan sağlık çalışanları da aşı mı, aşı taklidi mi kullanıldığını bilemezler. Her iki taraf da bu gerçeğe kördürler, bu yüzden “çift kör” denir.
Olağanüstü bir durumda, örneğin gönüllülerden birinde ciddi bir yan etki, ölüm vb ortaya çıkarsa, gönüllünün etken madde mi, yoksa nötr madde mi aldığını anlamak için çalışma merkezinde bu “kod kırılır”. Yani o gönüllünün aldığı maddenin niteliği açığa çıkarılır. Onun dışında çalışma sonuçlanıp analiz başlayana kadar “körlük” devam eder.
Pandemi koşullarında sonuçlara bir an önce ulaşılması önemli olduğundan Covid aşı çalışmalarında kodların çalışma bitmeden kırılması için bir ara hedef konuldu. Bu hedef bütün çalışma grubunda görülecek Covid’li vaka sayısı. Bu sayı da yine aşı ve plasebo kolları arasındaki istatistiki olarak anlamlı bir farklılığı yakalayabileyecek şekilde hesaplandı. 21 Aralık’ta Washington Post’un yazdığına göre Brezilya bu sayıya ulaşmıştı ve 23 Aralık’ta sonuçları açıklayacaktı. Ama beklenen açıklama gelmedi, Sinovac şirketinin Brezilya’dan bunu ertelemesini istediğini basından duyduk.
Bu ertelemenin nedeni üzerine spekülasyonlar sürerken, Türkiye’deki merkez kendi payına düşen sayının da altında iken kodu kırarak etkinlik sonucu açıkladı. Açıklanan sayının istatistiki olarak ne kadar anlamlı (yani tesadüften ne kadar arınmış) olduğu soru işareti. Açıklanan güvenlik verileri umut verici, ama gönüllülerin ancak 3,457 tanesi iki dozu almış ve çalışmaya 18 Eylül’de başlandığına göre büyük çoğunluğu iki ay bile takip edilmemiş. Bakanın açıklamasına bakılırsa bu verilerle acil kullanım izni verilmiş bile! Kim görmüş verileri, ne kadarına bakılmış, nasıl karar verilmiş?
Kaotik süreçler
Salgın yönetiminde geldiğimiz hal ortada. Opasiteyi ilke edinmiş, bir gecede bir buçuk milyon vaka açıklamış, kendi vatandaşlarının çoğunluğunun ve dünyanın güvenini kaybetmiş bir yönetim. Hiç olmazsa aşıda biraz dikkatli gidilmesini diliyor insan. Zira aşı tek başına çözüm olmasa da bu salgınla baş etmede çok önemli bir araç, itinayla ve sanatla kullanılırsa.
Oysa, ortaya bir saatli bomba gibi bırakıldığı Aralık başından beri sürekli birbiriyle çelişen, ve bilimsel temeli olmayan açıklamalar izliyoruz.
Dürüstlükten uzak. “Pandemi koşullarında ancak tek bir aşı için ön anlaşma yapabildik, ama diğer alternatifler üzerinde de çalışıyoruz”, demek yerine, zaten RNA aşıları yeni, ne olacağı belli değil, Oxford aşısı da pek güvenli değil, şeklinde bilimsel gerçeklerle hiç bağdaşmayan şeyler söyleniyor. Birkaç gün sonra da bu iki aşı için de görüşmeler yapıldığı ileri sürülüyor. Aralık başında, 11 Aralık’ta uygulanmasına başlanacağı ilan edilen aşının çalışmasının hala sürdüğünü, aşı sevkiyatının bile görünürde olmadığını iki gün sonra herkes öğreniyor. Normalde olması gerektiği gibi aşıyı geliştiren ve çalışmayı organize eden şirketin, hiç olmazsa bir ara raporla üç ülke ve onbinlerce gönüllüden gelecek sonuçları yayınlaması ve bunların kamuya açıklanıp, ülkenin bilim insanlarınca incelenmesi beklenirken, bir gecede, “körlük” kodlarının, beklenen ara hedefe ulaşmadan kırıldığını ve bu çok sınırlı ve yetersiz sayıdaki veriye dayanarak acil kullanım izni verildiğini duyuyoruz.
Fazla düşünmeden atılan bu adımların sonucu ne olacak?
Bu arada bir protokol ihlali olan erken kod kırılmasını Sinovac şirketinin nasıl karşılayacağını da bilmiyoruz. Bu, çalışmanın seyrini etkileyerek verileri yararsız hale getirebileceği gibi, şirketin dünyada itibar edilen etkili ilaç denetleme kurumlarından (Amerikan FDA’sı, Avrupa Birliği İlaç Otoritesi, ya da Dünya Sağlık Örgütünün onay mekanizması) onay almasını, dolayısıyla pazarlama şansını riske atıyor.
Brezilya’nın sonuçlarını görmek ve Türkiye’deki çalışmada da hiç olmazsa önceden belirlendiği söylenen 40 “hasta” sayısına ulaşmak için neden birkaç hafta daha beklenmiyor? Günü kurtarmak için gösterilen bu acele kanımca uzun vadede birçok sorun çıkarmaya aday. Aşıyla ilgili sürecin iyi yönetilmemesi aşı konusunda duyulan kaygıları pekiştiriyor ve pekiştirecek. Bugün, fazla düşünmeden yapılan bu hatalar çok yakında ayağımıza dolanacak diye korkuyorum.
